logo
English (United Kingdom)Ukrainian (UA)

Інгібітори FGFR1

Рецептор фактору росту фібробластів FGFR1 – трансмембранний протеїн, що належить до родини рецепторних протеїнкіназ. Його взаємодія з лігандом супроводжується димеризацією та активацією кіназного домену з наступним автофосфорилюванням тирозинових залишків. Із фосфорильованими тирозинами зв’язуються адапторні протеїни. Це в свою чергу призводить до активації декількох сигнальних шляхів: RAS-RAF-MEK-ERK1/2, PI3K-PKB та PLC-γ/PKC. FGFR1 залучений до регуляції проліферації, диференціювання, міграції, виживання клітин та ангіогенезу.

                           fgfr1 ukr

FGFR1 відіграє важливу роль у формуванні мезодерми, органогенезі нервової системи та формуванні легень під час ембріогенезу. У дорослих організмів, FGFR регулює гомеостаз та відновлення тканин, ангіогенез, запалення та диференціацію адипоцитів. Точкові мутації, ампліфікація чи надекспресія гена FGFR1 спостерігається при декількох онкологічних захворюваннях, таких як лімфома, меланома, гліома, рак легень, грудей, простати та ін.

Інгібітори FGFR1 можуть бути застосовані для лікування раку, що супроводжується зміненою активністю цього рецептора. Інгібітори FGFR1 показали значну ефективність в експериментах in vitro та in vivo на різних типах пухлин з підвищеною активністю кінази. На сьогодні знайдено декілька класів інгібіторів FGFR1, деякі з них знаходяться на стадії клінічних випробувань.

Початковою стадією пошуку інгібіторів FGFR1 у відділі біомедичної хімії був рецепторно-орієнтований віртуальний скринінг колекції сполук. Для збільшення відсотка знайдених інгібіторів використали протокол скринінгу з підбиранням параметрів на низці інгібіторів FGFR1 з відомою позицією у зв’язувальному сайті. В результаті було знайдено 32 класи інгібіторів FGFR1 з ІС50 менше, ніж 20 μМ, що складає 6% від загальної кількості досліджуваних сполук. Для найбільш перспективних класів інгібіторів був проведений пошук структурних аналогів з колекції хімічних сполук і їх біохімічне тестування. Найактивніші класи було оптимізовано в процесі хімічного синтезу та протестовано на антипроліферативну дію у співпраці з відділом генетики людини Інституту молекулярної біології і генетики людини НАН України. Нижче наведено опубліковані класи інгібіторів:

N-фенілнафтостирил-1-сульфонаміди

fgfr1_im4_new1Ідентифіковано новий клас інгібіторів протеїнкінази FGFR1 серед похідних нафтостирилу. Було...

Детальніше...

N-фенілтієно[2,3-d]піримідин-4-аміни

Figure 1. Thienopyrimidine inhibitor of FGFR1.За останні декілька років похідні тієнопіримідину привернули значну увагу науковців як інгібітори...

Детальніше...

Хіназоліни

Figure 1. Quinazoline inhibitor of FGFR1.Хіназоліни – один із класів інгібіторів рецепторних протеїнкіназ, що широко розповсюджений в...

Детальніше...

Оксіндоли

Figure 1. Oxindole inhibitor of FGFR1.Оксіндоли – відомий клас інгібіторів рецепторних тирозинових кіназ. Ми здійснили пошук інгібіторів...

Детальніше...

Фенілбензісоксазоли та амінопіримідини

fgfr1 im2 tmbФенілбензісоксазоли та амінопіримідини були знайдені за допомогою віртуального скринінгу. Пошук...

Детальніше...

Флавони

Figure 1. The binding mode of flavone inhibitor of FGFR1 in the ATP-binding site. Hydrogen bonds are shown by the dashed lines.Флавони належать до класу хромонів, що широко поширені в природі. Флавони та їх похідні довгий час...

Детальніше...

Дослідження інших інгібіторів протеїнкіназ:

Інгібітори ASK1
Пошук інгібіторів ASK1 серед похідних 2-тіоксо-тіазолідин-4-ону Зображення
Для пошуку інгібіторів ASK1 було проведено...



 

Інгібітори CK2
4,5,6,7-тетрагалогено-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діони (TID) Зображення
Новий клас інгібіторів СК2 -...



 

Інгібітори FGFR1
Хіназоліни Зображення
Хіназоліни – один із класів інгібіторів...



 

© 2013 Усі права застережено
footer logo