logo
English (United Kingdom)Ukrainian (UA)
ДОСЛІДЖЕННЯ Молекулярний дизайн

Молекулярний дизайн

Група молекулярного дизайну відділу біомедичної хімії займається розробкою нових біологічно активних сполук за допомогою сучасних методів комп’ютерного моделювання.

Процес розробки активних сполук включає наступні етапи: 

  • ідентифікація сполук-"хітів" за допомогою технології віртуального скринінгу
  • покращення афінності та селективності сполук-"хітів" з метою пошуку лідерних молекул;
  • оптимізація лідерних сполук

Для віртуального скринінгу використовується наявна у відділі колекція низькомолекулярних сполук, яка налічує близько 200 тисяч лігандів. Проводиться як рецепторно-орієнтований, так і ліганд-орієнтований віртуальний скринінг.

Рецепторно-орієнтований віртуальний скринінг застосовується у тому випадку, коли відома просторова структура досліджуваної молекулярної мішені. В такому випадку проводиться молекулярний докінг або 3D-фармакофорне моделювання чи застосовується комбінація цих методів.

Для молекулярного докінгу використовуються пакети програм Autodock і DOCK. Значна увага приділяється препроцесингу лігандів, для чого застосовується програмне забезпечення, розроблене у відділі. Найбільш складний етап інтерпретації результатів докінгу проводиться в декілька стадій. Для цього використовується консенсусний скоринг різних рескорингових функцій та проводиться візуальний аналіз отриманих результатів.

При потребі, для більш детального дослідження комплексів "рецептор-ліганд" проводиться моделювання молекулярної динаміки. Цей метод дозволяє дослідити конформаційні зміни молекулярної системи.

Рисунок 1. Структурна схема віртуального скринінгу для протеїнкінази FGFR1.
Рисунок 1. Структурна схема віртуального скринінгу для протеїнкінази FGFR1.

Проведення фармакофорного моделювання включає в себе кілька послідовних етапів: розробку фармакофорних моделей, їх оптимізацію і валідацію, фармакофорний скринінг колекції хімічних сполук відносно цих моделей та аналіз результатів скринінгу. Для успішного пошуку активних сполук найбільша увага приділяється розробці якісних фармакофорних моделей - сукупності стеричних і електронних особливостей сполук, що є необхідними для їх оптимальної взаємодії з молекулярною мішенню. При рецепторно-орієнтованому моделюванні фармакофорні моделі будуються на основі інформації про особливості активного центру рецептора з урахуванням його міжмолекулярних зв'язків із лігандом.

Ліганд-орієнтований віртуальний скринінг застосовується коли наявні дані про сполуки активні відносно молекулярної мішені. Для віртуального скринінгу застосовується широкий спектр методів. QSAR, що грунтується на пропрієтарних базах активності сполук та базах, що збираються нами з літературних даних під конкретні задачі. Ліганд-орієнтоване 3D-фармакофорне моделювання. Від рецепторно-орієнтованого воно відрізняється способом побудови фармакофорних моделей - активні сполуки геометрично співставляються, виділяються ключові спільні їх властивості, що важливі для взаємодії з рецептором.

Також нами - одними з перших в Україні для розробки біологічно активних сполук застосовуються методи машинного навчання:

  • Штучні нейронні мережі;
  • Баєсова статистика
  • Метод k-найближчих сусідів.

За умови, коли структури молекулярних мішеней невідомі, а натомість є масиви даних про активність сполук, наприклад, із антибактеріальною активністю, машинне навчання дозволяє глибоко проаналізувати ці дані і на основі отриманих знань знаходити нові потенційно активні сполуки серед великих досліджуваних колекцій сполук.

Машинне навчання однаково добре підходить як для первинного віртуального скринінгу, так і для оптимізації вже ідентифікованих хімічних класів. 

Критично важливим етапом у машинному навчанні є інтелектуальна робота по розробці комп'ютерних протоколів під кожен конкретний експеримент, по підбору глобальних налаштувань та формуванню навчальних вибірок. Далі проходить автоматична машинна робота з побудови нейронних мереж, баєсових моделей, валідаційних і основних скринінгів та інтегрального ранжування результатів. 

Для цих ресурсоємних задач використовується кластер відділу з шести комп'ютерних вузлів (AMD FX 8350 8-Core 4.2GHz). 

Використання методів комп’ютерного моделювання і особливо комбінування різних методів дозволяє ефективно проводити розробку біологічно активних сполук та значно заощаджує час і ресурси.

У відділі не тільки активно використовуються методи комп’ютерного моделювання, але і безпосередньо проводяться розробки спрямовані на покращення ефективності даних методів. Зокрема розроблено новий метод обчислення точкових атомних зарядів органічних сполук, що грунтується на способі релаксації електронегативностей за Кіргофом та проведено його адекватну параметризацію. На основі розробленого методу обчислення атомних зарядів органічних молекул та силового поля MMMFF94 створено нове силове поле YFF, яке забезпечує вищу точність оцінки електростатичної складової енергії міжмолекулярних взаємодій порівняно з відомими силовими полями, що використовуються у високопродуктивному віртуальному скринінгу. YFF було використане для розробки програм для препроцесингу сполук та молекулярного докінгу - Preprocessor, Topbuilder і Screener.

Розроблено та валідовано алгоритм оптимізації фармакофорних моделей та рескорингу результатів фармакофорного скринінгу. Його перевагами є оптимізація радіусів фармакофорних точок моделі, використання концепції ваг фармакофорних точок (безпосередньо вказують на ступінь важливості конкретних точок моделі) та молекулярних дескрипторів (підхід QSAR). Алгоритм дозволяє суттєво покращувати фармакофорні моделі і відповідно результати фармакофорного скринінгу. Він був використаний для розробки програми для фармакофорного моделювання - PharmDeveloper.

Комп’ютерні програми які використовуються у відділі біомедичної хімії:

Computer programs used in Department of Medicinal Chemistry:

Колекція сполук:

  • Jchem
  • CheD

 

Фармакофорне моделювання:

  • PharmDeveloper (розроблено у відділі біомедичної хімії)
  • Pharmer
  • PharmaGist

 

Машинне навчання:

  • KNIME
  • R

 

QSAR:

  • PASS

 

Молекулярний докінг:

  • Autodock
  • Vina
  • Dock
  • Preprocessor (розроблено у відділі біомедичної хімії)
  • Topbuilder (розроблено у відділі біомедичної хімії)
  • Screener (розроблено у відділі біомедичної хімії)
  • AutoDockMapper (розроблено у відділі біомедичної хімії)

 

Молекулярна механіка і динаміка, квантова хімія:

  • Amber
  • GROMACS
  • NAMD
  • GAMESS

 

Гомологічне моделювання:

  • Modeller

 

Візуалізація:

  • Discovery Studio Visualizer
  • Chimera
  • VEGA ZZ
  • PMV
  • ViewerLite

 

  • Ab initio parameterization of YFF1, a universal force field for drug-design applications. Yakovenko O.Ya., Li Y.Y., Oliferenko A.A., Vashchenko G.M., Bdzhola V.G., Jones S.J.M. J. Mol. Model 2012, 18, 663-673.
  • Kirchhoff atomic charges fitted to multipole moments: implementation for a virtual screening system. Yakovenko O.Ya., Oliferenko A.A., Bdzhola V.G., Palyulin V.A., Zefirov N.S. J. Comput. Chem. 2008, 29, 1332-1343.
  • The development of algorithm for pharmacophore model optimization and rescoring of pharmacophore screening results. Starosyla S.A., Volynets G.P., Protopopov M.V., Bdzhola V.G., Yarmoluk S.M. Ukr. Bioorg. Acta. 2016, 24-34. 

Наші дослідження:

Інгібітори FGFR1
Фенілбензісоксазоли та амінопіримідини Зображення
Фенілбензісоксазоли та амінопіримідини...



 

Інгібітори ASK1
Пошук інгібіторів ASK1 серед похідних 2-тіоксо-тіазолідин-4-ону Зображення
Для пошуку інгібіторів ASK1 було проведено...



 

Інгібітори CK2
(тієно[2,3-де]піримідин-4-ілтіо)карбоксильна кислота (ТТР) Зображення
Для дослідження інгібувальної активності...



 

Молекулярний Дизайн
Молекулярний дизайн Зображення
Група молекулярного дизайну відділу...



 

Флуоресцентні Зонди

 

© 2013 Усі права застережено
footer logo