logo
English (United Kingdom)Ukrainian (UA)

Колекція Сполук

Основою проектів відділу по розробці інгібіторів є стокова колекція низькомолекулярних органічних сполук, що нараховує близько 200000 речовин. Колекція постійно поповнюється новими сполуками, що синтезуються в хімічних лабораторіях відділу. Значна частина лігандів є гетероциклами; середнє число циклів у сполуках становить 3,3. У бібліотеці в невеликій кількості наявні багато інших класів органічних сполук, таких як фосфорорганічні, аліфатичні, маталоорганічні та ін. Спочатку бібліотека формувалася в основному завдяки комбінаторному синтезу, що дозволило створити кластери структурно схожих сполук. Останнім часом завдяки успіхам молекулярного дизайну популярним став напрвлений хімічний синтез, завдяки якому вдалося отримати сполуки, які формують основу синглетів та малих кластерів. На рисунку 1 наведено графік росту кількості сполук в колекції, починаючи з 2000 року.

Figure 1. Number of compounds in the Collection from 2000 to 2012.

Рисунок 1. Кількість сполук у колекції з 2000 по 2012 рік.

Figure 2. LogP distribution.

Рисунок 2. Розподіл значень LogP серед колекції сполук. 

Figure 2. Molecular weight distribution.

Рисунок 3. Розподіл сполук колекції за молекулярною масою.

Figure 4. Number of hydrogen acceptors distribution.

Рисунок 4. Розподіл кількості акцепторів у колекції сполук.

Figure 5. Number of hydrogen donors distribution.

Рисунок 5. Розподіл кількості донорів у колекції сполук.

pyramid ukr

Рисунок 6. Графічне відображення віртуального скринінгу інгібіторів протеїнкінази FGFR1.

74,5% сполук з колекції відповідають критеріям Ліпінського. 50% відповідають критеріям лідерних сполук. Із цих лігандів сформовано окремі сети сполук, які використовуються в проектах пошуку інгібіторів ензимів, що потенційно можуть стати лікарськими засобами. Кількісний розподіл фізико-хімічних параметрів усієї колекції представлено на рис. 2-5.

Також в обох сетах сполук видалено потенційно реакційноздатні сполуки та проміскуітивні інгібітори. Реакційноздатні сполуки, які за різними критеріями оцінки становлять до 32% від загальної колекції, оформлені в окрему колекцію, яка використовується при пошуку інгібіторів з необерненим зв'язуванням. Для окремих проектів пошуку інгібіторів створемо спеціалізовані колекції сполук: ліганди подібні за хімічною структурою до природних сполук, з потенційно високою проникністю в центральну нервову ситсему, колекції потенційних інгібіторів протеїнкіназ, GPCR-рецепторів, йонних каналів та інші.

Віртуальний скринінг у відділі проводиться як рецепторно-орієнтований так і ліганд-орієнтований. Останній грунтується на пропрієтарних базах програмного забезпечення та базах, що збираються з літературних даних під конкретні задачі.

Основна частина проектів пошуку інгібіторів у нашому відділі проводиться методом рецепторно-орієнтованого віртуального скринінгу. Для докінгу використовуються найбільш популярні у світі програми Autodock та DOCK. Значна увага приділяється препроцесингу лігандів, для чого застосовується програмне забезпечення, розроблене спеціалістами відділу. Для докінгу всієї колекції лігандів та інших ресурсоємних задач використовується кластер відділу з 14 комп'ютерних вузлів. Найбільш складний етап інтерпретації результатів докінгу проводиться в декілька стадій із застосуванням найсучасніших методик у даній галузі. На даний момент для інгібіторів протеїнкінах це комбінація 3D-фармакофорного пошуку з консенсусним скорингом із наступною візуалізацією отриманих результатів. Відсоток знайдених інгібіторів зі значенням ІС50 ≤ 30 μМ серед протестованих сполук на прикладі кіназ сягає 18%.

Відділ має власну лабораторію, де проводиться біологічне тестування інгібіторів протеїнкіназ. Отримані інгбітори оптимізуються з метою підвищення активності та/або покращення профілю ADME. Проводиться пошук аналогічних сполук в колекції та направлений синтез аналогів. У співробітництві з іншими лабораторіями здійснюється тестування найбільш перспективних інгібіторів на клітинних лініях.

Наші дослідження:

Інгібітори CK2
Похідні 3-гідрокси-4'-карбоксифлавону (FLC) Зображення
З метою ідентифікувати нові інгібітори СК2...



 

Інгібітори ASK1

 

Інгібітори FGFR1
N-фенілтієно[2,3-d]піримідин-4-аміни Зображення
За останні декілька років похідні...



 

Молекулярний Дизайн
Молекулярний дизайн Зображення
Група молекулярного дизайну відділу...



 

Флуоресцентні Зонди
Довгохвильові зонди для флуоресцентної детекції протеїнів Зображення
Альбуміни – найбільш розповсюджені білки...



 

© 2013 Усі права застережено
footer logo